减肥药中的“金刚”要来了
礼来高级首席生物学家托德·苏特在公司总部的一间实验室里。
图片来源：Maddie McGarvey for The Wall Street Journal
眼下，想要瘦身的超重人士正蜂拥追捧名为“诺和泰”(Ozempic)的药物。而一款更有效的减肥药也要来了。
在近17个月的测试期中，这款名为“蒙扎罗”(Mounjaro)的药物帮助一名230磅（约104公斤）重的典型肥胖人士减掉了50磅（约23公斤）体重。
在此之前从来没有一款减肥药在安全范围内带来如此明显的效果。人们普遍预计它将在未来几个月获得美国卫生监管机构的批准，以用于减肥和预防反弹；尽管该药尚未获批，可是有些患者已将其用于上述目的。
蒙扎罗先前已获准上市用于治疗2型糖尿病，此番它在减重领域的进展令医生和患者兴奋不已；为了找到有效的疗法，他们等待了数十年之久。与此同时，其制造商礼来公司(Eli Lilly & Co.)也借此成为美国市值最高的独立制药公司，市值超过3,000亿美元。
这是礼来近期对药物研发方式进行彻底改革后得以推出的一款产品，而这一改革之举有时伴有痛苦。在几次成本高昂的研发失败后，礼来抛弃了一些惯常做法，包括等待好几个委员会审批后再推进某款药物。该公司还曾不惜一切代价将现有成功药品的专营权列为战略优先项，有时甚至不惜牺牲前景光明的新疗法。
这种如今已被摈弃的做法原本可能会扼杀蒙扎罗的开发。2015年前后，礼来内部有些人不主张研发蒙扎罗，因为它可能会同礼来一款已经很畅销的产品形成竞争之势。但礼来没有理会这些担忧，而是推动实验室迅速行动，让它们开展雄心勃勃的项目，不要那么担心由此产生的商业影响，即便这意味着在利润丰厚的专利保护期还剩数年才结束的情况下，此举可能会影响畅销产品的销量，引发同类相食的局面。得到了这样的保障，礼来科学家得以专心研发蒙扎罗，而且他们的速度很快。
“我们每做一个项目，都会看看竞争对手做了什么，看看谁做得最快，然后制定一个更快的目标。”礼来首席科学及医疗官丹尼尔·斯科夫隆斯基(Daniel Skovronsky)说，“速度成为了激励我们的头号因素，但做到这一点很难，因为它涉及企业文化的转变。”
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过去十年中，礼来循序渐进地改变了以往的研发方式，随后，礼来的研发总产出一直位居业界前列。2014年至今，该公司已有19种新的处方药在美国或其他国家获批，适用的疾病类型包括癌症、偏头痛以及新冠感染。新药的平均研发周期也从11年缩短至六年。
这场革新催生出的药品或许可以给相关疾病的治疗带来重大变化，长期以来，这些疾病令研究人员感到沮丧，也让患者产生了无力感。
试验期间，那些通过节食也很难减肥的人使用了蒙扎罗，并在72周内减少了最高达22.5%的体重。相比之下，诺和泰及其姊妹药——同为诺和诺德(Novo Nordisk AS)研发、拥有相同活性成分的“维格威”(Wegovy)，它们在研究中可使体重最多减轻17%左右。
另一款等待审批的礼来药物是一种用于治疗阿兹海默症的试验性药物，该药物在一项关键研究中起到了延缓病情发展的作用。据分析师说，倘若获批，这种药物的年销售额有望达到120亿美元。
蒙扎罗可能成为有史以来销量最好的药物之一，其年销售额有望超过250亿美元。在处方量迅速增长的情况下，诺和诺德的诺和泰与维格威去年的销售额接近100亿美元。
Ozempic、Wegovy、Mounjaro这些为治疗糖尿病而研发的药物正在被许多人用于美容性减肥。《华尔街日报》的Daniela Hernandez解释了人们使用这些药物后的减重效果和副作用，以及这些药物走红的原因和意外后果。封面图片制作：Elizabeth Smelov WSJ S Chinese
“我们不能再这样下去了”
礼来1876年成立于美国城市印第安纳波利斯(Indianapolis)，它是第一家在全球销售胰岛素及分销脊髓灰质炎疫苗的药企。从上世纪80年代开始，包括抗抑郁药“百忧解”(Prozac)在内，一批具有开创意义的精神治疗药物令它声名鹊起。
然而到本世纪第二个十年初，礼来的实验室遭遇了一系列失败。治疗心脏病、精神分裂症、抑郁症和阿兹海默症的试验性药物在规模庞大且花费不菲的临床试验中接连触礁。另一方面，精神病治疗药物奥氮平(Zyprexa)等畅销品也开始面临低价仿制药的竞争。于是，礼来股价一蹶不振。
位于礼来印第安纳波利斯总部的礼来公司史博物馆。
图片来源：Maddie McGarvey for The Wall Street Journal
“天呐，我们不能再这样下去了。”时任礼来首席执行官李励达(John Lechleiter)记得他2009年有一天下班步行回家时，脑海里飘过这样的想法，此前礼来股价已跌至数十年来的低位。
以往，礼来一心只想保护能给它带来巨大利润的现有药品专营权，在专利保护期结束前尽量把销售额做大，然后用那些与迭代对象并无太大差别的新产品去进一步刺激销售。然而要想创新，礼来需要放弃这些做法。
它还需加快行动步伐。推进一种前景看好的候选药物时，每一次建议都要接受一个又一个内部委员会的反复审核。“每推进一步，都要反复评估之前的决定。”2017年退休前担任礼来产品研发负责人的J·安东尼·韦尔(J. Anthony Ware)回忆说。
据斯科夫隆斯基博士说，这些委员会原本是为了确保审核过程缜密无误，但现实中却成了一道关卡，将那些大胆的想法排挤了出去。
2010年礼来收购斯科夫隆斯基的脑部成像企业后，他加入了礼来；他已习惯了快速行动，因为这家初创公司资金紧张。他说，礼来缺乏这种紧迫感，这种迟缓使它错过了一些巨大的机遇。
例如，礼来科学家是最先一批发现一种新型乳腺癌药物潜力的人，该药物以CDK4和CDK6为靶向，这两种蛋白质在肿瘤生长中均起到一定作用。然而，他们花了很长时间才拿到临床试验所需的内部资金，进而让竞争对手诺和诺德与辉瑞(Pfizer Inc.)捷足先登，赶在礼来之前把各自的产品推向了市场。2017年，礼来的乳腺癌药物唯择(Verzenio)获得美国食品药品管理局(FDA)批准，此前，辉瑞的爱博新(Ibrance)和诺和诺德的基卡莉(Kisqali)已分别于2015年和2017年初获批。
礼来首席科学及医疗官丹尼尔·斯科夫隆斯基带头加快了公司药物研发的进度。
图片来源：Maddie McGarvey for The Wall Street Journal
一名礼来科学家在研究动物标本。
图片来源：Maddie McGarvey for The Wall Street Journal
礼来还错过了癌症免疫疗法，将机会拱手让给了默克(Merck & Co.)、百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb Co.)等竞争对手。后来，它们的药物拯救了许多皮肤癌与肺癌患者，如今已是业界最畅销的药物之一。
礼来的行动迟缓令斯科夫隆斯基懊恼不已。“让我来明确一件事。”他记得自己在一次为试验性药物制定上市时间表的委员会会议上说，“我们设定的目标本就比平均水平慢，现在连这个目标都达不到？这不是做事情该有的方法。”
2015年，礼来董事会让时任临床及产品研发副总裁的斯科夫隆斯基参与一项研究，分析礼来过去十年的研发失败案例，并想办法提高研发水平。
斯科夫隆斯基发现，之所以会有这些失败，一个重要原因在于，决定哪些药物进入后期研究阶段的是礼来的业务部门主管，而他们看重的是药品的销售潜力。其结果是，礼来选择了一些在早期试验中结果不一的候选药物推进到成本不菲的大型研究中。斯科夫隆斯基发现，早期试验中结果不一的药物在后期研究中往往会失败。
他说，业务部领导会浓墨重彩地描述“销售代表可以获得的好处，但对于科学意义以及患者可以得到的好处，却是轻描淡写。”
斯科夫隆斯基建议，礼来应在自身最了解的科学领域开展药物项目，同时减少对商业销售预估额的依赖。他的结论是，礼来不太擅长预测药品今后的销量，但它或许可以更准确地预测药品成功的科学概率。
礼来放弃了相对来说难以再有进展的疾病研究，包括骨质疏松症和精神疾病，转而在自己拥有专长的领域——糖尿病、肿瘤和阿兹海默症——加大投入。
“我们必须多线收缩，以便为其他优先事项腾出资源。”礼来首席执行官戴文睿(David Ricks)说，那段时间他曾负责礼来中国及美国业务，后于2017年出任首席执行官。
礼来首席执行官戴文睿描述了礼来放弃一些项目、进而专注于自己最擅长领域的过程，他说，“我们必须多线收缩，以便为其他优先事项腾出资源。”
图片来源：Maddie McGarvey for The Wall Street Journal
礼来1876年成立于印第安纳波利斯，它是第一家在全球销售胰岛素及分销脊髓灰质炎疫苗的药企。
图片来源：Maddie McGarvey for The Wall Street Journal
礼来还努力对外部人士保持更加开放的姿态，希望以此引入新理念。2018年，它将斯科夫隆斯基提拔为首席科学官。2019年礼来收购抗癌药研发企业Loxo Oncology后，又让后者的管理者执掌礼来的癌症研究业务。
除了有成功，礼来也遭受了挫败，包括2019年将一款抗癌新药撤出市场，因为之前有研究发现，该药物对患者没有效果。去年，美国药品监管机构否决了礼来与一家中国生物科技公司联合研发的一种新型抗癌疗法提议，原因是对该药物在中国进行试验有所担忧。今年1月，FDA为快速批准礼来的试验性阿兹海默症药物踩下刹车，该机构表示，将等待更多研究数据再做决定。尽管如此，这类挫折的发生频率还是比以往降低了。
“金刚”
一直以来，礼来的研究人员都在努力促进人体产生胰岛素，这款新的减肥药正是在此过程中诞生的。胰岛素是一种控制血糖水平的激素，缺乏胰岛素或胰岛素不足是糖尿病的特征。
2014年，礼来推出了一种药物，可以让人在进食时产生更多胰岛素。这款药物名为度易达(Trulicity)，其原理是仿效肠道中一种叫做GLP-1的激素，后者可以自然调动人体释放胰岛素。科学家还发现，它能抑制食欲，让人在进食过程中产生饱腹感。
最常见类型的糖尿病患者每周注射一次度易达即可，而无需像以前的药物那样每天注射。它不仅能显著降低血糖水平，还能帮助患者减轻一些体重。
于是，这款新药开始受到医生和患者的热捧。分析师预计，它将成为礼来的“爆品”，年销售额可能达到20亿美元。礼来或许还能借助专利保护，锁定未来数年里的可观销售额。
2014年，当礼来科学家建议研发一款降血糖能力和减重功效均优于度易达的药物时，公司领导者却犹豫了。
“这在职位较高的礼来员工中引发了争议。”礼来糖尿病研究业务前主管大卫·莫勒(David Moller)回忆说，“有些人觉得，度易达已经是我们所能研发的最佳药物了。”
2017年，科学家们在马萨诸塞州剑桥的礼来创新中心。研究人员在这里研发输送胰岛素的新医疗设备。
图片来源：Shawn G. Henry for The Wall Street Journal
礼来的科学家乐观地表示，他们的候选药物所能做的远不止这些。这种试验性药物混合了人工合成肠道激素GLP-1（类似度易达中的肠道激素）与GIP，据科学家推测，作为前者的“表亲”，GIP能促进产生更多胰岛素，并进一步抑制食欲。
体型丰满的实验鼠在使用这种混合物两周后，体重减轻了20%-25%。
然而，老鼠身上的药效，例如体重减轻，通常不会复制到人类身上。尽管面对种种未知，礼来仍决定推进，对这款试验性药物展开人体试验。“在肥胖型实验鼠身上，这是我见过减重程度最大的一次。它让人感觉很有说服力。”斯科夫隆斯基说。
他说，起初公司的计划是让这款候选药物通过临床试验，然后2024年时作为糖尿病药物获准上市。后来，礼来重新进行了部署，希望加快行动步伐。
为摆脱犹豫不决的拍板过程，礼来成立了独立的内部小组来管理每一个具有高优先级的药品项目，其运作方式类似生物科技公司，官僚气更少，决策过程更快。礼来将上述新药项目命名为“GIP Bio”，生物学家露丝·吉梅诺(Ruth Gimeno)说，她2011年从辉瑞加盟礼来，现为礼来糖尿病、肥胖症及心血管代谢研究副总裁。
GIP Bio有自己的董事会，成员是礼来糖尿病业务部门的资深研究人员和管理者。他们会得到一份预算，按照要求，他们要自己快速作出决定。吉梅诺博士说，当礼来研究员在最后一刻对二期人体试验方案提出修改意见后，GIP Bio董事会在24小时内就召开了会议，批准了这项改动，从而确保了研究能按时启动。
人体试验的结果与对超重实验鼠的研究结果基本一致。这款候选药——礼来当时以化学名称替西帕肽来称呼它，后来才有了商品名蒙扎罗——不仅大幅降低了糖尿病人的血糖水平，他们因此减掉的体重也大大超过以往的减肥药。
2018年10月，礼来在柏林的一场糖尿病会议上公布了替西帕肽二期研究结果。
华盛顿州斯波坎一家诊所里的蒙扎罗与诺和泰。
图片来源：Margaret Albaugh for The Wall Street Journal
会场上，资深糖尿病医生胡里奥·罗森斯托克(Julio Rosenstock)拿起麦克风，同在场人士分享了他对该药的看法。他说，他曾给礼来竞争对手——诺和诺德的诺和泰起了个绰号叫“大猩猩”，因为在当时含有GLP-1的药物中，它的药效是最好的。“但替西帕肽简直就是金刚。”罗森斯托克博士说。他在临床试验现场运作机构Velocity Clinical Research中担任高级科学顾问，同时也是达拉斯得克萨斯大学西南医学中心(University of Texas Southwestern Medical Center)临床医学教授；他未参与上述研究，但与礼来在其他研究上有过合作。
二期试验刚刚启动，礼来便开始投入资金，为获得监管部门审批所需的三期也是最后一期试验做准备。通常来说，企业会先等待一段时间，再启动最后阶段的研究，因为后者会耗费数亿美元资金。但礼来认为，对某些高优先级药物而言，值得冒这个险，这样便能以更快速度投放市场。
三期研究于2018年底启动。斯科夫隆斯基说，直接推进投资的决定最终使研发周期缩短了大约9-12个月。
2022年5月，FDA批准蒙扎罗用于治疗2型糖尿病。礼来预计，在4月底另一项研究结果出来后，它将完成蒙扎罗用于治疗肥胖症的申请程序，而后，最终获批可能会在今年晚些时候或是2024年初。
尽管医生认为蒙扎罗是安全的，可是它的确有副作用，其中最常见的是恶心及其他胃肠道问题。诺和泰与维格威也被反映过有类似副作用。
目前，礼来正在研究蒙扎罗的其他用途，如治疗一种肝病，同时也在监测蒙扎罗的减重效果是否会对心脏健康等产生积极的下游效应。
“对我来说，在我的职业生涯中，替西帕肽或许是礼来参与研发的最重要的一款药物。”礼来首席执行官戴文睿说，他供职这家公司已超过25年。“它是极少数有望延长人类预期寿命的药物之一。”
眼下，礼来正在研发一款新药，它在GLP-1和GIP的基础上添加了第三种成分——胰高血糖素，以观察是否会产生更好的减重效果。三期研究将于今年启动。该药物可能于2026年提交FDA审批，那时距离蒙扎罗在美国的关键专利到期——2036年——还有很长一段时间。
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